云资管 减肥神药、干细胞、衰老时钟与脑健康，什么可能延展生命？
生命科学和医学云资管，正在经历一次深刻而复杂的转变（transformation）：人工智能开始介入生命研究和药物研发的关键环节；基因编辑正在重新定义我们对生物机制与进化边界的理解；在结束不久的新冠疫情之后，社会重新思考如何应对突发性人类灾难。
与此同时，PD-1，CAR-T等革命性治疗方法，将在未来十年内令变成一个完全可治的慢性病；GLP-1药物所带来的糖尿病和减肥的神奇疗效，有可能真正实现“治未病”，将预防和“消费医疗”，改善身体健康状况，变成人们对生活品质的追求；Aβ抗体药的获批，人类对阿尔茨海默病的治疗终于获得突破。
这一系列的科学进展，加上抗衰老与再生医学的发展，正在改变我们对生命边界的认知。人类开始严肃地思考：生命可以被延展到什么程度？
近日，由高山书院主办的“AI生万物”论坛中，几位重量级嘉宾围绕“生命、未来与伦理选择”主题，展开了一场深度对话。以下是对话内容（经编辑）:
嘉宾信息
鲁白，高山书院学术管理委员会委员、上海尚思自然科学研究院院长
丁胜，清华大学药学院原院长、全球健康药物研发中心主任、拜耳特聘教授
何大一，美国国家医学院院士、哥伦比亚大学医学院艾伦·戴蒙德研究中心主任
宁光，中国工程院院士、院长
王拥军，中国科学院院士、首都医科大学附属北京天坛医院院长
再生医学：细胞可以被“重编程”
鲁白：我们过去认为，生命过程是不可逆、不可控的。但现在，至少在细胞层面，我们已经可以把细胞“返回”到原始状态。请丁胜老师讲讲自己的研究。
丁胜：从我过去二十多年研究干细胞和药物转化的经验来看，这个领域发生了颠覆性变化。
第一，我们人体中的细胞，可以通过分子调控——不管是使用基因还是药物调控手段——被重编程成发育非常早期的细胞。这就是多能干细胞（pluripotent stem cell），以及正在研究的全能干细胞（totipotent stem cell）。
有了这样的细胞，我们就可以基于发育生物学的认知，把它们分化成体内各种有功能的组织器官特异的细胞，用于移植。
传统制药有一个根本问题：每一款新药云资管，几乎都是不可迭代的。你针对一个靶点开发新药，成功率大概只有 10%；换一个靶点，又回到 10%。但现在不同了。通过干细胞技术，加上基因编辑，我们可以从一个单一原料出发生产多款细胞药物，还可以不断修改、不断迭代升级。
CAR-T 本质上就是一款增强型的细胞产品。这意味着，细胞药物可以像软件一样，不断有升级版本。如果未来我们能够稳定、安全、可控地生产健康细胞，不断替换体内衰老、功能缺失或有害的细胞，理论上就可以延缓衰老，延长健康寿命。
如果再结合人工智能和脑机接口（Brain–Computer Interface, BCI），那么人类的长寿，甚至更远的可能性，并不是一个特别遥远的未来。
下一次大流行，一定还会来吗？科学在进步，但人类容易健忘
鲁白 ：我们也刚刚经历了一场在人类历史上都非常罕见的大流行病（pandemic）。它不仅改变了医学，也改变了社会本身：如果下一次再来，我们准备好了吗？
何大一：我认为，未来还会有更多的大流行病。过去一个世纪，我们经历了三次主要大流行：1918 年的西班牙流感；1980 年左右被认识的 HIV/AIDS；以及最近的 COVID-19。此外，还有很多“差一点”的例子，比如 SARS、埃博拉（Ebola）、还有 尼帕病毒（Nipah virus）、Hendra 病毒。
这些病毒一直在从动物跳跃到人类。随着人口密度增加、交通更便利，这种情况只会越来越多。下一次大流行如果再来，我们在诊断、治疗、疫苗方面会准备得更好。
但问题在于，人类很容易在危机过去后变得松懈。这和预防医学一样：我们总觉得自己“应该没事”，直到真的出事。真正危险的病毒，往往是空气传播，感染部位在鼻咽腔。
除了抗体，我们还有一线防御：先天免疫（innate immunity）。如果能在局部激活这种防御机制，我们已经看到，它可以阻断流感、COVID-19 以及多种病毒感染。因为我们永远不知道，下一个敌人是谁。
靠 GLP-1 减肥，靠谱吗？
鲁白：大家都很关心 GLP-1（胰高血糖素样肽-1，Glucagon-Like Peptide-1）。它不断迭代，越来越有效。代谢疾病、肿瘤、免疫疾病和中枢神经系统疾病，是对人类影响最大的四大疾病。在代谢领域，、肥胖未来会不会变成一个可控疾病？我们是不是正在进入一个治未病、消费代谢药物的时代？这对人类的 longevity（健康长寿） 会产生什么影响？
宁光：你讲得非常对。代谢疾病的药物，尤其是 GLP-1，确实已经进入消费级。现在，通过医生处方使用的 GLP-1，在中国还不到一半。大量药物是通过网络、电商平台购买的。这是一个现象，也说明：这个药已经从“治疗药物”，走向“消费级产品”。
预计到 2026 年，GLP-1 市场将达到 700 亿美元，到 2030 年，全球可能达到 3000 亿美元。所以，它已经不再只是一个药，几乎就是一个消费品。
大家都希望能口服。但现在的问题是：肽类激素在消化道的吸收率太低。未来也许会出现每周一次、甚至每月一次的口服方案，那样它才真正变成一个“好用的药”。GLP-1 的主要作用部位是胃肠道，但它真正的调控中枢，其实在大脑下丘脑。本质上，它是一个抑制食欲的药物。但它最原始的作用，其实是刺激胰岛分泌。如果这个平衡做不好，会带来急性胰腺炎风险；作为生长因子，可能影响甲状腺；对食欲抑制太强，情绪变化明显，抑郁、自残、自杀风险上升；还可能诱导酮症酸中毒而现在，大量使用 GLP-1 的人并不是重度肥胖患者，这些风险就会更加突出。
如果一个人变胖，基本上是80% 的脂肪增加在腹腔内，10% 左右在器官内，不到 10% 在皮下。皮下脂肪在某种程度上是有益的，但腹腔脂肪和器官脂肪（比如脂肪肝）是危险的。目前 GLP-1 的减脂是 general（泛化的），未来真正的方向是：靶向减少内脏脂肪。已经有药物进入 II 期临床，专门针对肝脏脂肪，但针对腹腔脂肪的药物，还没有真正进入临床。
为什么中国是“脑血管病大国”？云资管
鲁白：心脑血管病是中国的第一大病。为什么在中国，脑血管病尤其突出？和生活方式、基因有什么关系？它和老年痴呆有什么关系？如果这些病都能治，我们还需不需要脑机接口？
王拥军：在中国，48% 的死亡与心脑血管病有关。将近一半的人，最终因为这类疾病离开。但最大区别是：中国是脑血管病为主；西方是心脏病为主。同样是高血压，在中国，你可能得四次中风，才换来一次心脏病。在白人中，正好相反。中国中风后，20% 是脑出血，白人只有 7%。我们的疾病谱和黑人非常像。
全球数据显示：高血压知晓率，与中风发生率呈完全线性关系。美国知晓率为80%，所以中风少；在中国，知晓率偏中等，中风人数高；在非洲部分国家，知晓率<20%，中风人数更多。
究其原因，中国人蔬菜水果摄入不足；再加上空气污染，血管长期损伤；就造成了这样的结果。
即使把中风和老年痴呆都解决了，脑的疾病仍然是最多的。欧洲最新数据：每年8000亿欧元 用在脑疾病上，等于其他所有疾病加起来总和。从出生到老年，脑一直在“生病”，全身单基因病 80% 在大脑。近些年，儿童孤独症明显增加；青少年好多患有失眠症，中国偏头痛约约 1 亿人，女性居多；成年工作后，抑郁、情绪障碍等各种疾病又来了；老年后，皮层老化带来；皮层下老老化，带来帕金森症；脊髓前角细胞老化，又带来渐冻症（ALS）。
哪个地方老，哪个地方就出问题。
此外，大脑还有两个致命弱点，第一，它是唯一没有能量储存的器官。心脏 15% 的供血、人体 20% 的氧气，都要给大脑。第二，脑的再生能力几乎是全身最差的。即便现在发现神经元可以再生，对整体恢复的作用，仍然非常有限。
全球已经把“脑研究”当成国家资产。G7 峰会提出：Brain Capital（脑资本），国家未来的竞争力来自脑力，而不是体力。于是有了Brain Economy（脑经济）现在已经有科学方法可以评估脑老化程度，预测中风、痴呆、帕金森、ALS 风险。大多数脑疾病，是可以预防的，建议大家尽早去医院做个脑健康评估。
问答环节
Q：现在市面上有很多衡量衰老的“时钟”，衡量大脑的，有衡量器官的，有衡量 DNA 甲基化的，我们很多人都有运动设备、智能手环、各种体检，最后都会给你一个biological age（生物学年龄）。那我的问题是：第一，什么方法是最好的？第二，我们该怎么理解 biological age？有没有更好的测量方式？
丁胜：确实有非常多的方法，比如 DNA 甲基化、基因表达 panel、蛋白修饰等等。但我要讲一句实话：绝大多数研究是在动物中完成的。真正在人群中尤其是在临床干预层面，还没有得到统一验证。
但随着人工智能深度学习更多测量方法产生的衰老相关数据，再加上现在出现了像 GLP-1 这种可以潜在干预某些指标的药物或消费品，我们确实进入了一个阶段：可以开始尝试评价和干预“年龄状态”的阶段。未来几年，这里会投入非常多资源。
Q：干细胞要不要打？
鲁白：没有药监批准的，都只能算“玩玩而已”。这个概念非常重要。我知道在座有很多人去打干细胞。如果你是为了治病，那它必须是药。但一个药，必须满足三个基本标准：随机、双盲、安慰剂对照，必须经过临床试验，经过药监系统批准，否则就不是药。
你打干细胞，和吃红烧肉是一样的：你会感觉好一点，但那不叫治疗。什么人工智能、大数据，给你算一个“大脑年龄”“免疫年龄”，as far as I know（据我所知），没有一个是经过药监系统批准的。
Q：有哪些可靠的、有效的“衰老指标”？
宁光：在 aging（衰老）领域，biological aging（生物学衰老）是一个非常重要的概念。我有几个指标供你参考：
第一个指标：体重
你能不能长期保持体重不变？想一想你现在的体重，和你20 岁时相比，重了多少？为什么保持体重这很重要？因为随着年龄增长，尤其 60 岁以后：体重增加，主要来自脂肪；体重下降，来自肌肉和骨骼。80 岁以后，总体体重在下降，但腹腔脂肪明显增加，器官内脂肪明显增加。所以如果你 60 岁以后体重还在明显增加，基本可以判断：增加的都是脂肪。而心脑血管病、肿瘤，就是随着脂肪增加而增加的。
第二个指标：睡眠
随着年龄增长，如果你的睡眠变短、不规律，这是一个非常重要的信号。这个变化，大概发生在 50 岁以后。
第三个指标：跌倒
70 岁以后，你有没有发生过跌倒？因为 70 岁后的跌倒，极有可能导致骨折，而骨折后的处理，会对大脑造成损伤。这三个指标，你就可以用来给自己算，也可以给家里人算。
第四个加分项指标，遗传
如果你的父母能活到 90 岁，你基本上可以活到 95 岁。
Q：如何保证大脑健康？
鲁白：压力，才是最大的敌人。stress is number one killer for your brain（压力是大脑的第一杀手）。创业也好，做投资也好，压力管理，是脑健康极其重要的一部分。
王拥军：现在在欧美有很多脑健康和脑训练门诊。他们先测大脑三件事：结构是否正常？功能是否正常？社会适应是否良好？什么叫功能正常？最核心的是抗压力能力。疫情期间同样得新冠，有人有脑雾，有人没有。有脑雾的人，就说明脑网络连接的韧性很差。现在有设备可以测，测完之后，会用数字疗法进行康复，目前没有药物或食物可以替代这个过程。
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